RAPID (Randomized Pharmacophore Identification For Drug Design)

Ahli kimia dalam bidang komputasi yang bekerja di bidang desain obat berbasis struktur mempertimbangkan dua hal, yaitu bahan kimia dan sifat geometrik dari molekul yang berinteraksi ketika mengembangkan obat farmasi baru.

Asumsi yang mendasari adalah dimana aktivitas obat, atau aktivitas farmakophorik obat, diperoleh melalui pengenalan molekuler dan pengikatan satu molekul (ligan) ke kantong yang lain, biasanya lebih besar, seperti molekul (reseptor). Asumsi ini didukung oleh hasil eksperimen yang menunjukkan molekul dengankomplementaritas geometrik dan kimia dalam konformasi yang mengikatnya.

Ketika struktur tiga dimensi dari reseptor diketahui, maka dapat digunakanmetode docking  dengan mengeksploitasi kedua hal, yaitu geometrik dan informasi kimia yang tersedia. Namun, struktur geometris molekul relatif sedikit diperoleh melalui kristalografi sinar-X atau teknik NMR. Dalam upaya untuk perkembangan obat-obatan farmasi untuk reseptor yang strukturnya tidak diketahui, ahli kimia mulai dengan mengkoleksi ligan yang telah secara eksperimental ditemukan untuk berinteraksi dengan reseptor yang dianggap sesuai. Dengan memeriksa sifat-sifat kimia dan bentuk-bentuk yang mungkin dari ligan ini, mereka mencoba mengidentifikasi serangkaian fitur yang disematkan dan yang terkandung dalam beberapa konformasi aktif dari masing-masing (atau sebagian) dari ligan. Hal ini disebut farmakofora dan dianggap penting untuk obat yang diamat aktvitasnya. Fitur dari farmakofora berinteraksi dengan fitur dari reseptor, sedangkan sisa dari ligan akan bertindak sebagai perancah. Setelah farmakofora diisolasi, hasil yang didapatkan dapat digunakan untuk meningkatkan aktivitas obat farmasi dengan lebih baik.

RAPID adalah suatu pendekatan acak untuk menemukan invariant dalam satu set senyawa yang fleksibel dan berbeda secara kimia, yaitu ligan (molekul obat) yang mendasari sistem perangkat lunak terpadu yang  saat ini sedang dikembangkan. Dimana penggunaan metode RAPID akan menggambarkan upaya dalam membuat prototipe sistem perangkat lunak yang terintegrasi, yang disebut RAPID (Randomized Pharmacophore Identification for Drug design) untuk mengatasi identifikasi farmakofora pada desain pembuatan obat baru.

Sistem RAPID digunakan untuk mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan ligan kecil. Derajat kebebasan ligan termasuk panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua obligasi berturut-turut), dan sudut dihedral atau torsional (sudut yang dibentuk oleh pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat sepanjang sumbu ikatan kedua).

Dalam prakteknya, hanya derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah bagian yang menunjukkan variasi besar dalam nilai-nilai ligan. Jadi, dapat diansumsikan bahwa setelah konformasi diberikan, seseorang dapat mengubahnya secara otomatis menjadi bentuj-bentuk baru yang dapat dibuat sesuai tujuan dan kehendak tertentu.

Jadi dapat dikatakan bahwa RAPID atau Randomized Pharmacophore Identification for Drug design merupakan suatu metode komputerisasi yang digunakan untuk tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru yang sesuai dengan kebutuhan.

 Pertanyaan :

 1. Bagaimana  cara menentukan ikatan antara gugus dengan molekul obat?

 2. Bagaimana cara menentukan farmakofor suatu obat ?

 3. apa fungsi utama farmakofor ?

 4. Bagaimana cara untuk melihat konformasi aktif dari suatu molekul ?

 5. Apakah obat yang memiliki mekanisme kerja yang sama juga memiliki identitas   farmakor yang sama ?

PEPTIDA DAN PEPTIDOMIMETIK

PEPTIDA

Peptida merupakan molekul yang terbentuk dari dua atau lebih asam amino. Jika jumlah asam amino masih di bawah 50 molekul disebut peptida, namun jika lebih dari 50 molekul disebut dengan protein. Asam amino saling berikatan dengan ikatan peptida. Ikatan peptida terjadi jika atom nitrogen pada salah satu asam amino berikatan dengan gugus karboksil dari asam amino lain. Peptida terdapat pada setiap makhluk hidup dan berperan pada beberapa aktivitas biokimia. Peptida dapat berupa enzim, hormon, antibiotik, dan reseptor.

Sintesis peptida dilakukan dengan menggabungkan gugus karboksil salah satu asam amino dengan gugus amina dari asam amino yang lain. Sintesis peptida dimulai dari C-terminus (gugus karboksil) ke N-terminus (gugus amin), seperti yang terjadi secara alami pada organisme. Namun, untuk mensintesis peptida, tidak semudah mencampurkan asam amino begitu saja. Seperti contohnya: mencampurkan glutamine (E) dan serine (S) dapat menghasilkan E-S, S-E, S-S, E-E, dan bahkan polipeptida seperti E-S-S-E-E. Untuk menghindari asam amino berikatan tidak terkendali, perlu dilakukan perlindungan dan kontrol terhadap ikatan peptida yang akan terjadis sehingga ikatan yang terbentuk sesuai dengan yang diinginkan. Langkah-langkah sintesis peptida adalah sebagai berikut: asam amino ditambahkan gugus proteksi. Kemudian asam amino yang diproteksi dilarutkan dalam pelarut seperti dimetyhlformamide (DMF) yand digabungkan dengan coupling reagents dipompa melalui kolom sintesis. Grup proteksi dihilangkan dari asam amino melalui reaksi deproteksi. Kemudian pereaksi deproteksi dihilangkan agar tercipta suasana penggabungan yang bersih. Coupling reagents, contohnya N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCCI), membantu pembentukan ikatan peptida. Setelah reaksi coupling terbentuk, coupling reagents dicuci untuk menciptakan suasana deproteksi yang bersih. Proses proteksi, deproteksi, dan coupling ini terus dilakukan berulang-ulang hingga tercipta peptida yang diinginkan.

PEPTIDOMIMETIK

Peptidomimetik adalah rantai kecil seperti protein yang dirancang untuk meniru peptida. Peptida yang disebut Adipotide telah dikembangkan oleh para peneliti AS dalam perang melawan obesitas. Perlakuan eksperimental ini telah mengurangi sebanyak 11% berat monyet yang diobati dengan mengurangi jaringan lemak, BMI, dan lingkar pinggang.

Aditpotide adalah eksperimental penurunan berat badan peptidomimetik dengan urutan asam amino CKGGRAKDC-GG-D (KLAKLAK) 2, yang telah dikembangkan oleh para peneliti di Amerika Serikat dalam upaya melawan obesitas. senyawa seperti peptida, Adipotide, mampu membunuh sel-sel lemak sehingga menyebabkan penurunan volume dan massa lemak subkutan, dan ini pada gilirannya menyebabkan penurunan berat badan. Adipotida mampu membunuh adiposit (sel-sel lemak) dengan selektif menyebabkan kematian sel terprogram (apoptosis) dari pembuluh darah memasok adiposit. Karena kekurangan pasokan nutrisi, kelaparan berikutnya (yang menyebabkan atrofi seluler atau penurunan ukuran sel) dan akumulasi produk limbah di adiposit; cedera ireversibel terjadi dan ini menyebabkan mitokondria untuk melepaskan enzim protease yang disebut caspases (faktor spesifik yang memulai proses apoptosis) yang mengaktifkan transkripsi (proses dimana DNA digunakan untuk menciptakan mRNA) dan translasi (sebuah proses dimana mRNA digunakan untuk membuat peptida primer yang baru lahir) dari urutan gen yang akhirnya mengarah pada produksi protein yang mempengaruhi proses apoptosis.

Protease adalah enzim penting yang dapat memecah protein dan peptida dengan membelah hubungan antara dua asam amino berturut-turut dalam rantai yang membentuk ini. Enzim seperti itu sering memiliki peran kunci dalam berbagai proses fisiologis, yang melibatkan segala sesuatu mulai dari konsepsi dan kelahiran hingga penuaan dan kematian. Protein serin adalah subset protease dan memiliki nama dari serin asam amino, yang merupakan bagian penting dari situs aktif protease. Cacat fungsional pada protease serin terlibat dalam berbagai penyakit termasuk kanker, stroke, diabetes, COPD dan cystic fibrosis. Inhibitor protease serin telah terbukti bermanfaat sebagai obat untuk pengobatan penyakit ini.

Tujuan utama dari proyek ini adalah mengembangkan molekul yang memiliki kemampuan untuk mengatur aktivitas proteasease serin Proteinase 3 (PR3). Meskipun PR3 secara alami hadir dalam sel darah putih pada individu yang sehat dan sangat penting untuk sistem kekebalan berfungsi dengan baik, kerusakan PR3 dapat dikaitkan dengan beberapa penyakit, termasuk granulomatosis dan leukemia Wegener. Proyek ini telah mengembangkan metode untuk produksi kimia peptidomimetika, yaitu molekul yang dapat meniru peptida. Metode ini lebih lanjut digunakan untuk menghasilkan inhibitor PR3 yang meniru peptida sebagai PR3 biasanya mampu memecah. Beberapa inhibitor yang diproduksi terbukti selektif untuk PR3 bila dibandingkan dengan enzim yang terkait erat. Hasil yang diperoleh membentuk dasar untuk pengembangan lebih lanjut inhibitor untuk PR3.

PERTANYAAN

1. apa saja Jenis kelas peptida

2. apa fungsi dari peptida dan peptidomimetik

3. jelaskan sintesis dari peptida

ATEROSKLEROSIS

Aterosklerosis adalah suatu perubahan yang terjadi pada dinding arteri

yang ditandai dengan dengan akumulasi lipid ekstra sel, rekrutmen dan akumulasi leukosit, pembentukan sel busa, migrasi dan proliferasi miosit, deposit matrik ekstra sel (misalnya: kolagen, kalsium), yang diakibatkan oleh multifactor berbagai patogenesis yang bersifat kronik progresif, fokal atau difus serta memiliki manifestasi akut ataupun kronik yang menimbulkan penebalan dan kekakuan pada pembuluh arteri.

Aterosklerosis adalah penyakit yang pada saat ini merupakan masalah

kesehatan paling besar, terutama untuk negara - negara yang sudah maju dan negara-negara yang sedang menuju ke arah negara industri.3 Pada tahun 2020 yang akan datang aterosklerosis diramalkan sebagai penyebab paling utama morbiditas dan mortalitas di masyarakat yang sedang berkembang dikarenakan adanya suatu perubahan pola hidup yang tidak sehat.

Faktor risiko aterosklerosis adalah adanya keadaan, kebiasaan atau abnormalitas yang dihubungkan dengan aterosklerosis. Faktor-faktor risiko dapat juga dihubungkan dengan penyakit-penyakit penyebabnya.

Faktor risiko aterosklerosis dapat dibedakan menjadi faktor risiko mayor atau utama dan faktor risiko minor. Faktor risiko mayor diantaranya adalah umur, jenis kelamin, keturunan (ras), merokok, tinggi kolesterol dalam darah, hipertensi, kurang aktivitas fisik, diabetes mellitus, obesitas dan berat badan lebih. Sedangkan yang termasuk faktor risiko minor adalah stress, alkohol, diet dan nutrisi.

Manifestai penyakit aterosklerosis bergantung pada pembuluh darah yang terkena. Aterosklerosis dapat menyebabkan iskemia dan infark jantung , stroke, hipertensi renovaskular dan penyakit oklusi tungkai bawah.

Definisi faktor risiko aterosklerosis adalah adanya keadaan, kebiasaan atau abnormalitas yang dihubungkan dengan aterosklerosis. Faktor-faktor risiko dapat juga dihubungkan dengan penyakit-penyakit penyebabnya.

Faktor risiko aterosklerosis dapat dibedakan menjadi faktor risiko mayor atau utama dan faktor risiko minor. Pada (Tabel 2.) menunjukkan mengenai faktor – factor risiko aterosklerosis.

Faktor Risiko Mayor Faktor Risiko Minor, Tidak Pasti, atau Non-Kuantitatif

1) Tidak Dapat Dimodfikasi

a. Umur a. Stress

b. Jenis kelamin

c. Diet dan Nutrisi

d. Keturunan (ras)

e. Alkohol

2) Dapat Dimodifikasi

a. Merokok

b. Tinggi kolesterol dalam

    darah

c. Hipertensi

d. Kurang aktivitas fisik

Pertanyaan

1.           Mekanisme terjadinya aterosklerosis

2.           Faktor mayor dan minor pada penyakit aterosklerosis

3.     perbedaan faktor – faktor risiko mayor aterosklerosis pada berbagai kejadian penyakit aterosklerosis